《刁蛮俏御医》的故事背景设定在明朝中叶。在这个时期，皇帝朱历（由TAE饰演）登基后，由于受到太后的钳制，他一心想要振作朝纲。为了实现自己的理想，他微服私访来到民间，并在那里遇到了女扮男装的“小华佗”何天心（由张娜拉饰演）。两人一见如故，展开了一段关于爱情、友情和医术的传奇故事。

尽管剧中提到的历史背景和人物设定都是虚构的，但根据剧情描述，故事发生在明朝中叶，可能是正德年间。需要注意的是，剧中提到的皇帝朱历和太后等人物和事件都是虚构的，与真实历史无关。